常見的多肽類藥物種類
發布時間:2019-05-06閱讀量:13538來源:本站

多肽藥物是一種可以用于疾病的預防、治療和診斷的多肽類生物藥物,其制備方法主要有化學多肽合成、分離純化法和基因工程法等,其中化學多肽合成是多肽藥物的主要制備方式。雖然多肽類藥物可以通過從生物體內分離純化獲得,但是天然存在的多肽分子含量少,無法完全滿足臨床應用的需求。化學多肽合成方法是通過氨基酸逐步縮合的化學反應來實現,一般是從羧基端向氨基端,重復逐個添加氨基酸的過程。

多肽類藥物主要包括多肽疫苗、抗腫瘤多肽、抗病毒多肽、多肽導向藥物、細胞因子模擬肽、抗菌性活性肽、診斷用多肽以及其他藥用小肽等。多肽藥物與一般的有機小分子藥物相比,具有生物活性強、用藥劑量小、毒副作用低和療效顯著等突出特點,然而其半衰期一般較短、不穩定,在體內容易被快速降解。

與蛋白類大分子藥物相比,除了多肽疫苗外,多肽類藥物免疫原性相對較小,用藥劑量少,單位活性更高,易于合成、改造和優化,產品純度高,質量可控,能夠迅速確定藥用價值。

1、多肽疫苗

多肽疫苗是按照病原體抗原基因中已知或預測的某段抗原表位的氨基酸序列,通過化學多肽合成技術制備的疫苗。多肽疫苗是目前疫苗研究的重要方向,已經針對了艾滋病病毒和丙肝病毒的多肽疫苗進行了研發。傳統疫苗一般由兩種方式制備,一種為能誘發免疫力卻不致病的減毒疫苗,例如黃熱病、脊髓灰質炎和麻疹疫苗或卡介苗;另一種為滅活疫苗,例如百日咳桿菌、狂犬病毒、傷寒桿菌。

多肽疫苗由于完全是合成的,不存在毒力回升或滅活不全的問題。特別是一些還不能通過體外培養方式獲得足夠量的抗原的微生物病原體。有些雖能進行體外培養,但這些病原體有潛在致病性和免疫病理作用等涉及安全性與有效性的問題。多肽作為體內引起效應細胞免疫應答形成的免疫原,將成為一種新型的疫苗。

2、抗腫瘤多肽

多肽類藥物憑借其靶向性、安全性、特異性,使其在抗腫瘤藥物的研制中受到關注,不同的多肽藥物具有多種不同的作用機制。其可抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡達到直接抗腫瘤作用,也可以通過增強和激發機體對腫瘤細胞的免疫應答、抑制腫瘤血管生成等達到間接的抗腫瘤作用。而且其作用機制的多樣性和特異性,也可以實現多肽改造和融合,實現多肽的高效、靶向、特異的抗腫瘤作用。

3、多肽導向藥物

將具有結合能力的多肽與細胞毒素或細胞因子等進行融合,將其導向至病變部位,發 揮治療作用,同時減少毒副反應。已知很多毒素(如綠膿桿菌外毒素),細胞因子(如白細胞介素系列)等有較強的腫瘤細胞毒性,但在人類長期或大量使用量時也可損傷正常細胞。將能和腫瘤細胞特異結合的多肽與這些活性因子進行融合,則可將這些活性因子特異性地集中在腫瘤部位,可大大降低毒素、細胞因子的使用濃度,降低其副作用。

4、細胞因子模擬肽

指從肽庫中篩選獲得能夠與細胞因子受體特異性結合,同時具有細胞因子活性的多肽。這些模擬肽的序列一般與細胞因子的氨基酸序列不同。能刺激造血的細胞因子如紅細胞生成素(EPO)和血小板生成素(TPO)等通過與其受體的特異性結合來調控造血細胞的自我更新、增殖、分化、成熟及程序性死亡。近年來利用噬菌體展示文庫等技術業已篩選出類似于細胞因子活性的模擬肽類和非肽類小分子,經體外和動物試驗證實它們具有類似于細胞因子的刺激造血生物學功能。這為進一步探討細胞因子的作用機制、篩選出理想的模擬其它細胞因子功能的小分子肽/非肽類藥物奠定了堅實基礎。

5、抗菌性活性肽

從昆蟲、動物體內篩選獲得的具有抗菌活性的多肽分子,目前已經篩選獲得上百種。抗菌肽具有抗菌譜廣、熱穩定性強、分子量小及免疫原性小等特點,其殺菌機制獨特,病原菌不易產生耐藥性,有望開發成新一代肽類抗生素。但部分抗菌肽具有空間結構不穩定、溶血活性等特點,限制了臨床應用。因此設計或改造天然抗菌肽,提高抗菌活性的基礎上消除其溶血活性,促進抗菌肽在醫藥上的應用,有望開發成新型抗菌藥物,為解決病原菌對傳統抗生素日益增強的耐藥性問題提供新的途徑。

6、診斷用多肽

通過從致病體或肽庫中篩選獲得的多肽,用作診斷試劑,檢測體內是否存在病原微生物、寄生蟲等的抗體。包括對肝炎病毒、艾滋病病毒、類風濕疾病等抗體的檢測。多肽在診斷試劑中最主要的用途是用作抗原檢測病毒、細胞、支原體、螺旋體等微生物和囊蟲、錐蟲等寄生蟲的抗體。多肽抗原比天然微生物或寄生蟲蛋白抗原的特異性強,且易于制備,因此裝配的檢測試劑,其檢測抗體的假陰性率和本底反應都很低,易于臨床應用。

常見的多肽類藥物種類主要有以上幾種,目前來自動物組織提取的多肽藥物將逐步被淘汰,化學多肽合成和基因重組方式將在很長一段時間內成為互為補充的多肽藥物生產方式。在化學多肽合成類藥物快速成長之際,基因重組表達制備多肽藥物也引起業內關注。與化學多肽合成相比,基因重組方式更適于長肽的制備;而且隨著技術的進步,以基因重組方式生產多肽藥物的成本也在不斷降低。

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