多肽類藥物:來自“老毒物”,卻是“黃藥師”
發布時間:2019-05-13閱讀量:12679來源:本站

地球上最致命的動物當中,有一些是有毒的,毒液是它們的致命武器,用來防身或攻擊,毒素被注入皮膚之后變成毒液,自然界中有數百種致命的皮下注射器。但是人類把地球上一些毒性最強的物質轉化成有用的甚至能挽救生命的藥物已經有很長的歷史了,比如肉毒桿菌毒素,即寶妥適,它1g的用量就足以殺死一百萬人,但通過麻痹面部肌肉,它可以去掉一些皺紋,然而其作用并非只限于此,其實肉毒桿菌最早被用于眼科疾病的治療,例如交叉眼和眼瞼抽搐,現在還用于防止偏頭痛,它只是眾多已被充分利用的可怕物質之一。科學家們越來越多地把動物界中最致命的物質轉化成藥物,只用很少量,就能起到很好的治療效果,換句話說,它們是非常理想的藥物。動物毒素多肽 的分子量相對其他毒素小,具有較高的特異性和分子多樣性,由基因直接編碼,作用劑量小但毒性很強,是作用于目標生物體的關鍵生理成分。因此,動物毒素多肽 作為藥物研發的天然資源被高度重視,大量來源于動物毒素多肽 的藥物被FDA 批準上市,還有部分來源于動物毒素的 多肽 藥物正處于臨床試驗階段。

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1.蛇毒素 多肽 藥物

蛇毒是一種主要由酶和非酶蛋白/多肽 組成的混合物,來源于蛇毒素多肽 的藥物很多已經被應用于臨床治療。

從巴西蝮蛇Bothrops jaracaca毒液中提取的一種五肽化合物,是緩激肽的增強因子,對其結構進行裁剪和最小藥效團Ala-Pro二肽修飾,合成了一種口服藥“卡托普利”(Captopril)。卡托普利通過增加緩激肽活性和抑制凝血酶(ACE)來降低血壓,是治療高血壓的常規藥物。對卡托普利的結構修飾改造,依次開發了依那普利(Enalapril)、賴諾普利(Lisinopril)、雷米普利(Ramipril)、福辛普利(Fosinopril)等藥物。

在麟蝰蛇(Echiscarinatus)中發現的替羅非班(Tirofiban)是蝰蛇蛇毒蛋白肽模擬物,一種抗血小板藥物,也稱為糖蛋白IIb /IIIa抑制劑。另一種抗血小板藥物埃替非巴肽(Eptifibatide)幾乎與替羅非班同時上市,是一種合成的環七肽,模仿東南侏羅紀響尾蛇(Sistrurus miliariusbarbouri)毒液中發現的,具有較強的解整合素的作用。研究顯示,急性冠脈綜合征患者使用埃替非巴肽的安全性略優于替洛非班,但療效無顯著差異。來自眼鏡蛇毒的口服抗凝劑Ximelagatra是一種維生素K拮抗劑,已在一些歐洲和南美國家獲得批準,但FDA沒有批準上市,原因是丙氨酸氨基轉移酶( ALT)升高可能導致該藥物的肝毒性作用增強。因此,2006年該化合物的開發被叫停并從市場撤回。來自綠曼巴蛇(Dendroaspis angusticeps)毒液的Cenderitide是第一個發現的毒素利鈉肽(NP),對中性內肽酶的降解具有一定的抑制作用,初步臨床數據表明Cenderitide改善了腎功能。用Cenderitide治療心力衰竭的患者已完成了一系列I期和II期試驗,但研究者擔心該藥的不良反應可能超過其獲益。從眼鏡蛇蛇毒短鏈α-神經毒素中提取出來的Cobratoxin精制而成的克痛寧注射液和口服鎮痛藥“復方克痛寧(克洛曲片)”,具有鎮痛效果強、藥效時間長、成癮性小等特點,作為高效鎮痛藥物已用于臨床治療多年。近期研究顯示,眼鏡蛇神經毒素可以通過腺苷A1和A2受體產生中樞鎮痛和高鎮痛,鎮痛作用強于嗎啡。此外,從臺灣眼鏡蛇蛇毒中分離的心臟毒素III(也稱為細胞毒素III)可阻MDA-MB-231乳腺癌細胞的遷移和侵襲而不會引起細胞凋亡或細胞周期停滯。Hemocoagulase Agkistrodon是一種雙鏈蛇毒凝血酶(svTLE),具有良好的止血活性,安全、副作用小,被中國列為國家一級藥物(商品名Suling),III期臨床試驗顯示具有良好的凝血和止血功能。

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2.蝎毒素 多肽 藥物

蝎子是我國傳統中藥的寶貴資源,中醫認為它具有熄風鎮痙,通絡止痛和攻毒散結的功效,主要用于驚厥、癲癇、痙攣、中風、破傷風及癌癥等疾病的診斷和治療。蝎毒液,存在于蝎尾部毒腺組織內,成分復雜,包括神經毒素、細胞毒性肽、蛋白酶以及其它毒性成分,是一類具有多種生物活性的蛋白質或多肽 的混合物。這些毒素與離子通道特異性結合能夠阻斷通道電流或使門控動力學發生改變,從而改變細胞膜的通透性。

蝎子Leiurus quinquestriatus毒液中發現氯毒素多肽 在體外可延緩人腦膠質瘤細胞的活動。委內瑞拉蝎Tityus dispans的毒液,具有抗菌和抗寄生蟲活性,在體外可以抑制利什曼原蟲的生長。印度黑蝎的毒素蛋白Bengalin在體外能引起人類白血病細胞的凋亡以及雌性大鼠骨質疏松癥生化指標的改善。蝎毒液中發現的α-神經毒素可以延緩神經肌肉連接處鈉通道的失活,而鈉通道失活可能會增強神經肌肉的反射和氣道收縮,理論上可以治療睡眠呼吸暫停癥。

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3.海葵毒素 多肽 藥物

海葵是現存最古老的有毒動物綱之一。海葵與刺胞動物門的其他成員一樣,具有許多特殊的刺細胞,廣泛分布于全身。從海葵中分離出來的ShK毒素是一種有效的Kv1.3通道阻滯劑,Kv1.3通道在人效應記憶T 細胞的激活(增殖和細胞因子產生)中至關重要,ShK可治療T細胞介導的自身免疫性疾病,例如多發性硬化和類風濕性關節炎。Kv1.3受體阻滯劑也被認為是治療肥胖的靶點,ShK 毒素在治療肥胖和胰島素抗性中也具有潛在用途。ShK-186是ShK毒素的類似物,現被稱為Dalazatide藥物,現在已經成功完成了臨床試驗,進入藥品市場,用于治療自身免疫性疾病。

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4.水蛭毒素 多肽 藥物

水蛭,是一種重要的中藥,具有治療腦出血和其他血栓相關疾病等多種作用。水蛭的唾液腺中有一種有效的抗凝血劑——水蛭素。水蛭素能抑制血栓的形成,阻止宿主血液凝固。藥理學研究表明,水蛭素具有抗凝、抗血栓、抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集、抗腫瘤、抗炎、改善血液流變學以及對腦缺血再灌注損傷的保護等功能。

基于水蛭素的抗凝血劑包括重組水蛭素(Lepirudin和Desirudin) 和水蛭素類似物比伐盧定(Bivalirudin)。Lepirudin 被FDA 批準用于治療肝素相關性血小板減少癥(HIT)和相關的血栓栓塞性疾病,但由于商業原因于2012年被撤銷。Disirudin被FDA批準用于預防髖關節后的深靜脈血栓栓塞(DVT) 或進行膝關節成形術。Bivalirudin被FDA批準用于治療經皮冠狀動脈(PCI) 介入治療后不穩定性心絞痛,HIT或HIT風險升高。但這些凝血酶抑制劑的使用具有幾個缺點,例如出血、對腎功能的強烈依賴、缺乏解毒劑和反彈高凝狀態。因此,迫切需要開發高效且安全的抗凝血劑水蛭素衍生物。

盡管仍有大量動物毒素還未被開發,但動物毒素多肽 類藥物在臨床應用上已經取得了巨大的成就,讓更多人意識到動物毒素多肽 類藥物研發的巨大潛力和前景。而許多動物毒素類藥物在臨床治療的有效性,安全性等問題還有待進一步驗證,因此以動物毒素為基礎的藥物研發同時也具有莫大的挑戰。

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